La gestione della salute mentale durante la gravidanza rappresenta una delle sfide cliniche più complesse per il medico, richiedendo un delicato equilibrio tra la necessità di curare una patologia materna potenzialmente grave e la protezione del feto da possibili effetti avversi dei farmaci. La depressione materna è una complicanza potenzialmente grave della gravidanza, con incidenza stimata da vari studi in un range compreso tra il 7% e il 23% ed esiti che possono comprendere eventi neonatali di varia gravità (per esempio nascita pretermine) ma anche ritardo nello sviluppo neurologico e preeclampsia. Questi problemi, uniti a quelli classici della depressione (per esempio l’ideazione suicidaria) giustificano la necessità di valutare i rischi un trattamento antidepressivo in queste circostanze.
Epidemiologia dell'uso di antidepressivi nelle gestanti
Il ricorso al trattamento antidepressivo in gravidanza è una evenienza piuttosto frequente. Secondo i dati registrati dallo Slone Epidemiology Center Birth Defect Study il tasso di esposizione ad antidepressivi nel primo trimestre di gravidanza è in aumento negli ultimi 30 anni, essendo passato dall’1% al 7% delle donne gravide. In particolare gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) hanno rimpiazzato quasi completamente gli antidepressivi triciclici come trattamento di prima linea della depressione in gravidanza. Sertralina (0,74% di tutte le prescrizioni in gravidanza) e fluoxetina (0,64%) sono tra i 20 farmaci maggiormente prescritti nel primo trimestre di gravidanza.
La percentuale delle donne che durante la gravidanza va incontro a una sintomatologia depressiva oscilla tra il 14% e il 23%; inoltre, nel 2003 almeno il 13% delle donne ha assunto un antidepressivo durante la gravidanza e sembra che tale percentuale sia raddoppiata rispetto al 1999. Nonostante la gravidanza sia stata ritenuta un fattore protettivo nei confronti del disturbo depressivo, attualmente le evidenze mostrano come in realtà questo periodo sia caratterizzato da un aumento del tasso di ricaduta fino al 68%, nelle donne che hanno sospeso la terapia durante la gravidanza, e di circa il 26%, nelle gestanti che hanno mantenuto la terapia.
Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)
Gli SSRI rappresentano oggi la classe di riferimento, sebbene la loro sicurezza sia oggetto di costante scrutinio. Dati da studi realizzati prima del 2000 fornivano dati piuttosto deboli riguardo a un’associazione tra esposizione a inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e sviluppo di malformazioni fetali maggiori. Nel corso dell’ultimo decennio questa visione è un po’ cambiata dopo che alcuni studi hanno segnalato un potenziale rischio di malformazioni soprattutto cardiache in bambini esposti in utero a paroxetina.
Uno studio caso-controllo ha rilevato una aumento del rischio (odds ratio aggiustato: 6,1, limiti di confidenza al 95% da 2,2 a 16,8) di ipertensione polmonare persistente nei neonati esposti a inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina nel secondo e terzo trimestre di gravidanza. Il rischio assoluto sembra essere tuttavia piuttosto basso (6-12 casi per 1.000 gestanti esposte). L’esposizione a inibitori della ricaptazione della serotonina (comprendenti gli inibitori selettivi, la venlafaxina e la duloxetina) nel terzo trimestre è infine associata al rischio di sindrome comportamentale neonatale rispetto alla non esposizione o all’esposizione nel primo trimestre (rischio relativo: 3,0, limiti di confidenza al 95% da 2,0 a 4,4).
È ben dimostrato come gli antidepressivi siano capaci di attraversare la placenta e di essere presenti nel sangue fetale. La concentrazione del farmaco nel feto sembra però dipendere anche da fattori aggiuntivi alla concentrazione nel sangue materno, come il genotipo fetale per il metabolismo del farmaco o le proteine trasportatrici presenti nella placenta. A tale riguardo, un recente studio ha valutato il passaggio nella placenta e gli effetti comportamentali in neonati esposti a citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina o venlafaxina, confrontandoli con controlli.
Il profilo di altri antidepressivi: Bupropione e Litio
Il bupropione, spesso utilizzato come alternativa, presenta un profilo di rischio ancora in fase di definizione. Per il bupropione in uno studio è documentato il rischio di difetti cardiaci, e in un altro studio un aumento del rischio di aborto spontaneo (bupropione: 20 casi, 14,7%; controlli esposti a farmaci non teratogeni: 6 casi, 4,5%; p=0,009). Questi risultati non sono stati confermati in altri studi e quindi è necessario un approfondimento per chiarire la questione.
Per quanto riguarda il litio, esso è considerato un trattamento di prima scelta per il disturbo bipolare in gravidanza. Tuttavia, una revisione recente ha descritto studi prospettici e studi caso-controllo che sembrano confermare il rischio di un difetto cardiaco a carico della valvola tricuspide noto come anomalia di Ebstein (4,45-7,6/1.000 nati vivi) e un potenziale aumento del rischio di difetti del tubo neurale. Le gestanti che richiedono un trattamento con litio dovrebbero essere sottoposte a stretto controllo ginecologico e psichiatrico durante la gravidanza e sarebbe auspicabile la prescrizione di integratori di folati. Il parto dovrebbe inoltre avvenire in strutture provviste di reparti per la terapia intensiva neonatale per fronteggiare l’evenienza di complicanze post partum.
Tossicità neonatale e sindrome da sospensione
Altre problematiche cliniche includono la cosiddetta "sindrome da discontinuazione da serotonina". In oltre il 30% dei neonati esposti a SSRI e SNRI si è verificata una sindrome astinenziale con pianto frequente, disturbi del sonno, tremori, ipertonicità o mioclono, tachipnea, disturbi gastrointestinali, che si sono tuttavia risolti spontaneamente nel 70% dei casi circa, entro 3-5 giorni dalla nascita; i sintomi di tipo simil-astinenziale sembrano essere presenti in modo maggiore con l’utilizzo di venlafaxina.
La tossicità di questi farmaci sul neonato è data prevalentemente da effetti anticolinergici, come ritenzione urinaria e ostruzione intestinale. Modificazioni farmacocinetiche in gravidanza possono infatti determinare livelli ematici del farmaco più bassi, con conseguenti implicazioni cliniche. I dati presenti in letteratura dimostrano che il metabolismo di TCA e SSRI aumenta in particolare durante gli ultimi mesi di gravidanza.
farmaci e gravidanza - Dialogo sui Farmaci
Considerazioni sul neurosviluppo a lungo termine
La questione degli effetti a lungo termine rimane un campo di ricerca aperto. Alcuni studi hanno evidenziato alterazioni nello sviluppo e nel controllo motorio nel bambino con l’utilizzo di SSRI durante la gravidanza, mentre non sono emersi significativi dati riguardo alterazioni del QI e del linguaggio. Recentemente, un ampio studio coordinato da Elizabeth A. Suarez della Harvard Medical School ha analizzato i dati di 1,93 milioni di gravidanze dal database Medicaid e 1,25 milioni dal MarketScan per valutare l'associazione fra uso di antidepressivi e neurosviluppo, sottolineando la necessità di controllare statisticamente le variabili legate alla salute mentale dei genitori, alla genetica e ai fattori ambientali.
La ricerca suggerisce che, mentre i benefici del trattamento per la madre sono chiari (prevenzione di gravi complicanze legate alla depressione non curata), l'esposizione precoce a certi farmaci potrebbe alterare il modo in cui la serotonina attiva le regioni cerebrali dei neuroni coinvolti nella gestione dell’umore e dell’ansia.
Approccio multidisciplinare alla terapia
La gestione della gravidanza di donne con disturbi dell’umore è complessa e necessita di un approccio multidisciplinare (psichiatra, ginecologo, teratologo, genetista, neonatologo, pediatra). In Italia, il progetto "Farmaci in gravidanza", promosso dall'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), mira a informare la popolazione e gli operatori sanitari sull’importanza che un uso corretto e appropriato del farmaco riveste in gravidanza per tutelare la salute del bambino e della mamma.
In pratica, i dati a disposizione sembrano confermare una sicurezza relativa di molti trattamenti (gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina rimangono il trattamento di prima scelta, con l’esclusione di paroxetina) con i benefici che superano i rischi. Per precauzione è opportuno escludere il trattamento con farmaci per i quali esistono maggiori prove di rischio (per esempio paroxetina e bupropione). È tuttavia importante continuare a monitorare la situazione dell’uso di antidepressivi in gravidanza, perché le conoscenze in merito ai rischi di impiego degli antidepressivi durante la gestazione sono in continua evoluzione. Nonostante la mancanza di linee-guida univoche per il trattamento dei disturbi depressivi in gravidanza, in letteratura sono oggi disponibili informazioni clinicamente rilevanti che rendono la valutazione del rapporto rischio/beneficio del trattamento antidepressivo in gravidanza meno approssimativo e più razionale rispetto al passato.