La gravidanza è un momento emozionante e delicato per ogni futura mamma, un periodo in cui la salute del bambino è una priorità assoluta. La ricerca di informazioni precise è comprensibile, e sapere che esistono strumenti avanzati per monitorare lo sviluppo fetale in modo sicuro e precoce può offrire grande tranquillità. Fino a qualche decennio fa, un figlio custodito nel ventre materno era un vero e proprio mistero; oggi, la scienza medica ha fatto passi da gigante, permettendoci di decodificare informazioni contenute nel materiale genetico e di spiare il piccolo in tempo reale attraverso l'ecografia. Il desiderio primario di ogni futuro genitore è che il proprio bambino sia sano, e le indagini prenatali giocano un ruolo fondamentale in questa ricerca di rassicurazione.
Tra le indagini prenatali più innovative e promettenti si annovera il NIPT (Non-Invasive Prenatal Testing), noto anche come “test del DNA fetale” o test del DNA fetale da sangue materno. Questa indagine rappresenta una vera e propria rivoluzione in questo campo, combinando sicurezza, precisione e affidabilità. Si tratta di un esame di screening che analizza i frammenti di DNA del bambino (DNA fetale libero) che circolano nel sangue della madre durante la gestazione. È fondamentale distinguere il NIPT dai test diagnostici: il NIPT valuta la probabilità di una condizione, offrendo una precisione clinica altissima senza alcuna invasività.
Che cos'è il NIPT e come funziona
Il test prenatale non invasivo (NIPT) è un esame che analizza frammenti di DNA fetale (cfDNA) presenti nel sangue materno. Questo tipo di test è non invasivo perché richiede solo un semplice prelievo di sangue dalla madre, eliminando i rischi associati ai test prenatali invasivi come l’amniocentesi. La sua “non invasività” ha permesso di rendere questa analisi molto diffusa. L’indagine è a rischio zero per la gestante e per il feto, un aspetto di fondamentale importanza per le mamme in attesa che chiedono pochi rischi e un risultato quanto più certo possibile da un’indagine prenatale.
Il NIPT si basa sulla ricerca del DNA fetale nel sangue materno, il quale è presente in frammenti liberi circolanti (cell free DNA). Questi frammenti di DNA sono sia materni che fetali, ma il test permette di "vedere" quello fetale perché i pezzettini hanno una lunghezza leggermente diversa. È cruciale comprendere che il DNA fetale che vede il NIPT non proviene dall'embrione direttamente, poiché questo non è a diretto contatto con il sangue della mamma, ma proviene dalla placenta (in particolare dal citotrofoblasto). Ora, la placenta e il feto sono geneticamente identici nella maggior parte delle volte, e questo test quindi lo possiamo approssimare a quello che c'è nel nascituro.
La maggior parte dei NIPT si basa sulla sofisticata tecnica NGS (Next Generation Sequencing), l'insieme delle tecnologie di sequenziamento degli acidi nucleici che hanno in comune la capacità di sequenziare, in parallelo, milioni di frammenti di DNA. Lo stesso, per intenderci, di quello che si utilizza per la celebre biopsia liquida per alcune forme tumorali. Una volta prelevato il sangue della mamma, viene inviato per essere analizzato in un laboratorio specializzato. L'esame studia in modo dettagliato le sequenze di DNA del nascituro per ogni cromosoma, confrontandola con quella della mamma.
NIPT: quando eseguire questi test?
Cosa rileva il Test NIPT: una panoramica delle anomalie cromosomiche
Il NIPT è stato messo a punto con l'obiettivo di anticipare il più possibile la diagnosi di eventuali patologie che possano mettere a rischio la salute del feto durante il primo trimestre di gravidanza. Il target di questo test è rappresentato prevalentemente dalle anomalie cromosomiche, in particolare quelle relative ai cromosomi 13, 18 e 21, che nell’insieme rappresentano oltre il 70% delle anomalie cromosomiche oggi note. Le linee guida del Ministero della Salute e del Consiglio Superiore di Sanità sanciscono che “l’indagine è al momento mirata e validata per le principali aneuploidie autosomiche (T21, T18, T13)”.
Il test consente di identificare con elevata accuratezza:
- Trisomia 21 (Sindrome di Down): Una condizione genetica causata dalla presenza di una copia in più del cromosoma 21.
- Trisomia 18 (Sindrome di Edwards): Causata da una copia extra del cromosoma 18.
- Trisomia 13 (Sindrome di Patau): Dovuta a una copia extra del cromosoma 13.
Queste tre sindromi, da sole, rappresentano il 50-70% delle aberrazioni cromosomiche eventualmente presenti nel feto.
Oltre le Trisomie Principali: Opzioni Avanzate e il Dibattito sulla loro Efficacia
Attualmente in commercio sono disponibili test di diagnosi prenatale non invasiva che permettono di rilevare ulteriori tipi di mutazioni. Tra questi, i test più avanzati includono l'analisi per:
- Aneuploidie dei cromosomi sessuali: Monosomia X (Sindrome di Turner), Trisomia X (Sindrome della tripla X), Sindrome di Klinefelter (XXY), Sindrome di Jacobs (XYY).
- Anomalie cromosomi non sessuali: Trisomie dei Cromosomi non Sessuali in aggiunta a T21, T18, T13.
- Microdelezioni e Microduplicazioni: Questi sono riarrangiamenti cromosomici strutturali che comportano la perdita o la duplicazione di piccole porzioni di DNA. Esempi includono:
- 22q (Sindrome di Di George): Analisi della delezione 22q11.2 associata alla sindrome di Di George.
- 12 Microdelezioni specifiche con dimensione minima di 3 Mb, come:
- delezione 1p36 (Sindrome da microdelezione 1p36)
- delezione 2q37 (Sindrome Brachidattilia-ritardo mentale)
- delezione 4p (Sindrome di Wolf-Hirschhorn)
- delezione 5p (Sindrome Cri-du-Chat)
- delezione 8q24 (Sindrome di Langer-Giedion)
- delezione 11qter (Sindrome di Jacobsen)
- delezione 15q11q13 (Sindrome di Prader-Willi)
- delezione 15q11q13 (Sindrome di Angelman)
- delezione 17p13 (Sindrome di Miller-Dieker)
- delezione 17p11.2 (Sindrome di Smith-Magenis)
- delezione 22q11.21 (Sindrome di Di George)
- delezione 22q13 (Sindrome di Phelan-McDermid)
Tuttavia, l'attendibilità del NIPT per queste condizioni meno comuni è ancora molto discussa e non vi sono molti dati che ci dicono che funzioni così bene come per le trisomie principali. Le linee guida formulate dal Ministero della Salute e dal Consiglio Superiore di Sanità tengono conto del fatto che l’efficienza diagnostica per le tre sindromi sopra elencate (T21, T18, T13) è molto elevata, giustificandone la sua validazione e dunque il suo impiego nello screening prenatale. Al contrario, per le Sindromi da microdelezione/microduplicazione o quelle associate a riarrangiamenti strutturali, lo stesso Ministero afferma che “I risultati preliminari indicano tuttavia una bassa sensibilità (62-95%) […] ed un elevato FPR (False Positive Rate). […] Il processo di validazione ha mostrato alcune criticità. In particolare, la maggior parte dei casi utilizzati per la validazione non riguardava gli screening prenatali (plasma delle gestanti), ma campioni creati in laboratorio, che simulavano una patologia (PlasmArtTM). Per questo, la sensibilità e la specificità dichiarate non sono rappresentative delle performances reali del test in ambito clinico.” Lo studio conclude quindi che “Al momento, lo screening basato sul NIPT non ha ragioni di essere esteso oltre le T21, T18, T13”.
Quando e a chi è consigliato il Test NIPT
Il test può essere eseguito dalla 10ª settimana di gravidanza, idealmente dall’11ª settimana. Il NIPT è il test d'elezione per le gravidanze a basso rischio, ovvero per donne al di sotto dei 35 anni e senza fattori di rischio noti. Non esiste però un’indicazione “automatica”; la scelta di farlo o di non farlo deve tenere conto di tutti gli aspetti e delle preferenze della coppia.
Il NIPT è consigliato in caso di:
- Età materna ≥ 35 anni: L'età avanzata della madre è un fattore di rischio noto per alcune anomalie cromosomiche.
- Rischio aumentato al bi-test: Se il bi-test tradizionale (un altro screening prenatale) ha indicato un rischio elevato, il NIPT può fornire un'ulteriore valutazione più precisa.
- Gravidanza da PMA o gemellare: Anche se ci sono limiti per le gravidanze gemellari bicoriali, per le gravidanze da Procreazione Medicalmente Assistita (PMA) può essere indicato.
- Ansia legata al rischio genetico: Per le coppie che desiderano una maggiore rassicurazione sulla salute genetica del feto, anche in assenza di specifici fattori di rischio.
Se la paziente è giovane e non ha fattori di rischio particolari e le ecografie vanno bene, non c'è motivo di sentirsi di avere un rischio maggiore di queste condizioni. Il rischio può già essere calcolato con buona sensibilità dal test combinato del primo trimestre che va a vedere proprio il rischio di queste trisomie. Se il test combinato risulta già a basso rischio, il NIPT non aggiunge nessun valore, mentre nei casi di rischio intermedio potrebbe aiutare a ricalcolare il rischio. Quindi, potrebbe essere eventualmente utile per evitare una diagnosi invasiva in questo contesto.
L'affidabilità del NIPT: numeri, vantaggi e i suoi limiti intrinseci
Il NIPT è il test di screening prenatale più accurato disponibile. Rispetto al bi-test tradizionale (~85%), il NIPT riduce drasticamente i falsi positivi.
Accuratezza e Specificità:I dati sull'accuratezza e specificità per le principali trisomie sono impressionanti:
- Trisomia 21 (Sindrome di Down): Accuratezza >99%, Specificità >99%.
- Trisomia 18 (Sindrome di Edwards): Accuratezza 97-98%, Specificità >99%.
- Trisomia 13 (Sindrome di Patau): Accuratezza Alta, Specificità >99%.
Uno studio condotto tra novembre 2019 e dicembre 2021, che ha analizzato i campioni di sangue di 71.883 donne in gravidanza, ha evidenziato per il GW-NIPT (Genome-Wide Non-Invasive Prenatal Testing) una sensibilità del 99,36% e una specificità del 99,97% per le anomalie genetiche rilevate. Quando parliamo dei risultati di un test prenatale, come quelli del GW-NIPT, ci sono alcuni termini importanti che ci aiutano a capire quanto è affidabile e accurato il test:
- Sensibilità: Indica quanto bene il test riesce a identificare correttamente le anomalie. Un valore del 99,36% significa che il test riesce a trovare quasi tutte le vere anomalie.
- Specificità: Misura quanto bene il test riesce a identificare correttamente chi non ha l’anomalia. Un valore del 99,97% significa che il test quasi non commette errori nel dire che qualcuno ha un’anomalia quando non ce l’ha.
- Valore Predittivo Positivo (PPV): Ci aiuta a capire quanto possiamo fidarci dei risultati positivi del test. Per esempio, se il test dice che il bambino ha la monosomia X, c’è l’80% di probabilità che sia vero. Per altre aneuploidie dei cromosomi sessuali, il PPV supera il 95%.
Questo nuovo approccio ha due innegabili vantaggi. Il primo, quello di aver migliorato la capacità di identificare correttamente i casi portatori di anomalia cromosomica, con particolare riferimento alla Sindrome di Down. Il secondo, quello di ridurre di più del 95% la necessità di ricorrere, dopo il test di screening non invasivo, a un test diagnostico invasivo quando non necessario (prelievo di villi coriali, amniocentesi, prelievo di sangue cordonale) grazie a un bassissimo rischio di avere risultati falsamente positivi.
I Limiti del Test: Perché è uno Screening e non una Diagnosi
Nonostante l'elevata affidabilità, è fondamentale ribadire che il NIPT è un test di screening e non diagnostico. Non sostituisce i test diagnostici invasivi, che rimangono necessari per decisioni cliniche definitive. La certezza è fornita solo da esami invasivi che, però, hanno un rischio di aborto che va dallo 0,3% fino all’1%.
Esiste una bassa probabilità di falsi positivi o falsi negativi, dovuti principalmente a fattori biologici. Un aspetto cruciale, come è stato opportunamente sollevato, è che il test analizza il DNA placentare e non del feto direttamente. Perciò, non è vero che la risposta è sicura al 99,9% come talvolta si tende a credere. È possibile che alcune anomalie siano presenti solo sulla placenta (il cosiddetto mosaicismo confinato placentare) e non nel feto, a maggior ragione se le ecografie vanno bene. Questo può portare a risultati falsamente positivi. Tenga presente che qualora il NIPT evidenzi un'anomalia, questa deve essere poi confermata tramite amniocentesi e non su villocentesi, il che significa attendere almeno la 16a settimana di gestazione per la conferma.
Altri limiti includono:
- Il test non rileva tutte le patologie genetiche o anomalie cromosomiche. Non è in grado da solo di rilevare o escludere un’anomalia cromosomica.
- Il prelievo potrebbe non contenere abbastanza DNA libero fetale per una determinazione attendibile. Questo succede in circa il 2% dei casi.
- Le Linee Guida Internazionali stabiliscono che il NIPT non dovrebbe essere eseguito in caso di gravidanze gemellari bicoriali e, in particolare, in gravidanze plurigemine, a causa della complessità nell'attribuzione del DNA fetale.
- Per tutte le altre cose che a volte vengono proposte nei vari pacchetti diagnostici (come le microdelezioni), la sensibilità e l'attendibilità del NIPT sono ancora molto discusse e non vi sono molti dati che ci dicono che funzioni così bene in ambito clinico. Il Ministero della Salute e il Consiglio Superiore di Sanità, infatti, raccomandano di non estendere lo screening oltre T21, T18, T13.
- Non sostituisce mai le indagini ecografiche, che rimangono un pilastro fondamentale del monitoraggio della gravidanza.
- Non è in grado di stabilire la paternità del bambino.
- Non è il test d'elezione per il rischio noto di patologie monogeniche, per le quali sono necessarie analisi invasive.
Il costo e l'accessibilità del test in Italia
In Italia, il test DNA fetale non è sempre gratuito. Il Servizio Sanitario Nazionale (SSN) lo offre solo in alcuni casi a rischio, e in alcune regioni può essere gratuito o a costo ridotto, anche se la situazione italiana è molto variegata. Ad esempio, solo la Regione Emilia Romagna ha recentemente avviato un programma di screening che ne prevede l’introduzione in tutta la regione, dopo una fase pilota di 9 mesi limitata all’area metropolitana di Bologna.
In regime privato, il test è sempre disponibile senza liste d’attesa. Per questo, molte pazienti scelgono il test privato per avere rapidità e maggiore personalizzazione.
Quanto costa il Test DNA fetale?Il costo del test DNA fetale varia in base al livello di approfondimento e ai servizi inclusi, come la consulenza genetica e i tempi di refertazione:
- Test DNA fetale base: da 500€ (analisi principali trisomie 21, 18, 13)
- Test DNA fetale avanzato: da 650€ (include microdelezioni e cromosomi sessuali)
- Test DNA fetale completo: fino a 950€ (analisi estesa + consulenza genetica)
Circa una decina di anni fa, eseguire il NIPT era difficile, e c’era ancora molta confusione in merito, con i campioni che venivano spediti in Cina o negli USA. Dal 2016, le Company allora monopoliste hanno venduto il proprio know-how, e oggi è possibile analizzare il DNA fetale in laboratori italiani, garantendo maggiore sicurezza.
Il processo: dalla consulenza al referto
Effettuare il Test DNA fetale è un processo semplice e ben strutturato, progettato per fornire alle future mamme e ai loro partner tutte le informazioni e il supporto necessari.
- Consulenza preliminare: È il primo passo e uno dei più importanti. Durante questa fase, un genetista clinico o un medico esperto fornisce orientamento sui vari test disponibili, sui rischi e sui benefici di ciascuno, e aiuta la coppia a comprendere se il NIPT è l'opzione più adatta alla loro situazione specifica, valutando anche la storia familiare e personale.
- Prelievo di sangue materno: Dopo la consulenza, viene effettuato un semplice, veloce e non invasivo prelievo di sangue venoso dalla madre, esattamente come per un emocromo. Per l'esecuzione del test, è consigliato presentarsi a digiuno.
- Analisi del DNA fetale: Il campione di sangue viene inviato a un laboratorio certificato, dove, come già menzionato, viene analizzato utilizzando la tecnologia NGS per studiare in dettaglio le sequenze di DNA del nascituro e confrontarle con quelle della mamma.
- Referto specialistico online: Tendenzialmente, gli esiti di questo esame vengono consegnati dopo circa 15 giorni dal prelievo, sotto forma di referto specialistico online, con un'interpretazione chiara dei risultati.
- Consulenza post-test: In caso di risultati che indichino un rischio elevato o dubbi, o semplicemente per approfondire i risultati ottenuti, è fondamentale una consulenza post-test con un genetista e il medico curante. Questo supporto è cruciale per comprendere a fondo le implicazioni del referto e per definire i passaggi successivi, che potrebbero includere ulteriori test diagnostici invasivi, come l'amniocentesi, per confermare o escludere l'effettiva presenza di un'anomalia cromosomica.
Opinioni e considerazioni: il dibattito sul NIPT e la scelta informata
La decisione di avere un figlio, come qualsiasi cosa nella vita, non è comunque del tutto scevra da rischi. Indipendentemente dalla causa, ogni futuro genitore presenta un rischio di base del 3% di avere un bambino con un difetto congenito alla nascita più o meno grave. Difetti congeniti si riscontrano solo nel 5% delle gravidanze e possono essere più o meno gravi. È importante sapere che non tutti i difetti congeniti sono diagnosticabili, né con metodi ecografici né con indagini su sangue o liquido amniotico, e che non esiste un unico esame in grado di dirci se il bambino sarà sano o meno.
Il NIPT è semplicemente un’opportunità per le coppie che desiderino effettuare l’indagine prenatale. Non è una moda, perché rappresenta al momento lo standard migliore per la ricerca di alcune patologie cromosomiche importanti, e non è una necessità perché non tutte le coppie richiedono l’accesso alla diagnosi prenatale, che in prospettiva apre la strada a una possibile interruzione della gravidanza in caso di feto portatore di malattia cromosomica.
La Necessità di una Scelta Consapevole e Informata
Ciò che risalta è quindi l’importanza di una decisione consapevole ed informata per accompagnare la donna e la coppia nel percorso della gravidanza. Percorso che già di per sé racchiude, a volte, stati di incertezza e preoccupazione che in nessun caso dovrebbero tramutarsi in uno strumento speculativo.
Negli ultimi 20 anni si è assistito a una vera e propria rivoluzione nell’ambito della genetica medica, e anche la genetica prenatale è stata coinvolta in questo grande cambiamento. Questo ha però permesso anche di personalizzare molto i test, offrendo un pannello di screening sempre più ampio, con una notevole spinta commerciale e creando una grande competizione. Da un lato questo si è tradotto in un aumento dei volumi e un conseguente abbattimento dei costi, dall’altro però si è creata una competizione tale per cui oggi qualsiasi laboratorio privato offre il NIPT con pannelli di screening differenti.
Le Criticità dei Pannelli di Screening Estesi
Mentre sappiamo che il NIPT è estremamente sensibile sulle anomalie dei cromosomi 13, 18, 21, X e Y, non è così sensibile per moltissime altre condizioni. Inoltre, ci sono una serie di sindromi che vengono indagate, ma che non sono compatibili con la vita. Questo significa che il feto affetto da tali patologie non sopravvivrebbe oltre il primo trimestre. Offrire un test ad ampissimo spettro senza spiegare adeguatamente alle famiglie la portata dello screening non ha alcun senso. Anche le più recenti linee guida internazionali (dell’American College of Medical Genetics) non raccomandano espressamente l’uno o l’altro test, ma sottolineano l’importanza della consulenza.
Quando si esegue questo tipo di test, si deve essere pronti a considerare il background materno. Se il test restituisce dei risultati positivi o dubbi, è necessario considerare il background materno, ma potrebbe essere necessario un coinvolgimento dell’intero nucleo familiare ed è necessaria una competenza di genetica medica che oggettivamente non tutti possono offrire.
L'Importanza della Consulenza Genetica e del Centro di Riferimento
È molto più importante affidarsi a chi possa garantire una consulenza genetica eseguita da un genetista medico esperto, a prescindere dalla tipologia di NIPT offerto. I centri che offrono il test dovrebbero essere in grado non solo di garantire competenze di bioinformatica eccellenti, ma anche di saper eseguire una consulenza genetica sia in fase iniziale che, soprattutto, in caso di necessità di approfondimenti diagnostici ulteriori. Fondamentale nella scelta del NIPT è il centro al quale rivolgersi. Pubblico o privato che sia, deve trattarsi di un centro di grande esperienza, che abbia la possibilità di effettuare il test contestualmente a un accertamento ecografico, e che possa offrire un’adeguata consulenza genetica anche qualora si renda necessaria una amniocentesi, che può essere fatta solo a partire dalla quindicesima settimana di gestazione e richiede tempi lunghi (anche 15 giorni) per la refertazione.
Un capitolo a parte merita l’applicazione del NIPT in caso di rischio noto di patologie monogeniche. Posto che è già stato chiarito che non si tratta del test d’elezione in questi casi, dato che il NIPT è e rimane un test di screening e che solo l'analisi invasiva (villo- o amniocentesi) può dare la certezza diagnostica. Per alcune coppie portatrici sane o affette da patologie genetiche che desiderano una gravidanza, è certamente possibile e sensato un percorso di PMA (Procreazione Medicalmente Assistita) con PGT (diagnosi preimpianto), ma non tutte le coppie lo desiderano e non per tutte le donne è possibile sottoporsi a queste procedure. In questi contesti complessi, la consulenza genetica diventa ancora più cruciale per guidare le scelte riproduttive.