Lo sviluppo è quel complesso di eventi che portano alla formazione di un organismo adulto pluricellulare a partire da una singola cellula: la cellula-uovo fecondata o zigote. La genetica dello sviluppo è lo studio dei geni connessi con questo processo e del loro meccanismo d'azione. Nelle primissime fasi dello sviluppo il ruolo dei geni è predominante e la loro azione rappresenta una conditio sine qua non per il procedere degli avvenimenti. Con il passare del tempo e con l'aumentare del numero delle cellule che compongono il futuro organismo, accanto all'azione dei geni diviene sempre più importante l'influenza dell'ambiente che circonda ogni singola cellula o anche l'intero organismo. Le cellule, in altre parole, si parlano e si scambiano segnali che ne modulano e ne condizionano l'espressione genica. Alcuni di tali segnali sono anche suscitati e modellati dalle situazioni dell'ambiente nel quale l'organismo in questione si sviluppa.
Questa intensa attività di comunicazione regola il processo di differenziamento cellulare, che dall'unica cellula iniziale, lo zigote, porta all'organismo adulto. Le cellule che nascono dalle prime divisioni sono infatti equivalenti dal punto di vista delle loro potenzialità: ognuna di esse può dare origine a qualsiasi tessuto dell'organismo e perfino all'organismo intero. Lo sviluppo non è però legato solo alla formazione di tessuti con caratteristiche peculiari, ma anche alla creazione di una specifica organizzazione tridimensionale che viene definita nell'ontogenesi. Il processo che rende possibile il raggiungimento di una precisa disposizione spaziale delle diverse parti dell'organismo è stato al centro dello studio dello sviluppo sin dall'inizio del Novecento.
Ancora oggi, comprendere il meccanismo di base della creazione di simmetrie e dipolarità (individuando, per es., un davanti e un dietro nell'organismo) rappresenta una delle sfide più stimolanti per le scienze biologiche, che deve prendere in considerazione sia i meccanismi epigenetici che influenzano lo sviluppo, sia l'azione dei geni. È quest'ultima che costituisce, direttamente o indirettamente, il filo conduttore dello sviluppo, lo studio del quale non può quindi assolutamente prescindere dalla genetica.
La natura della totipotenza e il differenziamento cellulare
Dopo qualche ora dalla costituzione, lo zigote comincia a dividersi per dar luogo a due cellule, queste a quattro, poi a otto, poi a sedici e così via fino ad arrivare alle migliaia e migliaia di cellule di cui è costituito l'organismo adulto delle varie specie. Le prime tre o quattro divisioni cellulari generano cellule indistinguibili tra loro e identiche sotto ogni punto di vista. Da ciascuna di queste può nascere un organismo completo. Per questa loro proprietà sono chiamate cellule totipotenti, perché non c'è tessuto o struttura biologica a cui non possano dare origine.
Nelle cellule nate attraverso le successive divisioni si comincerà in breve tempo a manifestare un certo grado di disomogeneità che andrà sempre più aumentando, cosicché gruppi diversi di cellule mostreranno un'identità sempre più spiccata. I gruppi di cellule che hanno acquisito una certa specificità, e si sono quindi parzialmente differenziate, perdono la loro totipotenza e via via che si specializzano riducono progressivamente la loro potenzialità, cioè la capacità di dar luogo a una moltitudine di tessuti diversi. Esiste cioè una correlazione inversa fra il grado di differenziazione di una cellula e la sua potenzialità.
Il problema dello sviluppo è costituito dalla necessità di comprendere da dove vengono e come sono gestite le istruzioni per arrivare in breve tempo alla definizione di un organismo complesso, composto di migliaia di miliardi di cellule appartenenti a qualche centinaio di tipi di tessuto diversi. Ogni cellula di un embrione che si sta sviluppando ha bisogno di almeno due tipi diversi di informazione: un'informazione istologica, o differenziativa, che specifichi a che tipo di tessuto deve dar luogo, e un'informazione posizionale, che specifichi a quale parte del corpo dovrà alla fine appartenere.
La maggior parte dei fenomeni connessi con il differenziamento cellulare si può ricondurre a un paio di principî di carattere generale. Il primo principio, o principio dell'espressione genica differenziale, ci dice che il differenziamento delle cellule di un organismo durante lo sviluppo è dovuto essenzialmente a un fenomeno di espressione genica differenziale di gruppi di geni: in un certo tessuto sono accesi alcuni geni, in un altro altri. Esiste poi un secondo principio, o principio della progressività della determinazione cellulare e tessutale, secondo il quale l'identità di un certo numero di gruppi di cellule avviati verso un comune destino embriologico viene raggiunta progressivamente nel tempo.
Lo sviluppo embrionale
L'informazione posizionale e la rottura della simmetria
Non è necessario spendere molte parole per chiarire l'importanza dell'informazione posizionale nell'embrione e nell'organismo in generale. Un corpo che contenesse tutti i tessuti normalmente presenti in un organismo adulto, ma disposti senza ordine spaziale, non sarebbe un organismo e non sarebbe probabilmente neppure vivente. Esistono in primo luogo i problemi inerenti l'organizzazione spaziale locale, necessaria per spiegare la cosiddetta morfogenesi, che possiamo tradurre come generazione di forme, corrispondente alla formazione di strutture biologiche complesse come una mano, un'ala, una penna, un tubulo renale, l'occhio composto di una mosca o il disegno sull'ala di una farfalla, sempre perfetto e sempre lo stesso di generazione in generazione.
Al di sopra di tale organizzazione locale c'è poi il problema della specificazione regionale, intendendo con ciò la strutturazione di intere parti del corpo, composte di vari organi contenenti diversi tipi di tessuti disposti ordinatamente. Possiamo a questo punto enunciare un terzo principio della biologia dello sviluppo o principio della specificazione posizionale: parallelamente alla determinazione del destino istologico di una cellula o di un gruppo di cellule si ha anche la loro specificazione posizionale.
Un animale superiore adulto possiede quella che si chiama generalmente simmetria bilaterale, articolata su un certo numero di assi fondamentali: quello antero-posteriore, detto anche cefalo-caudale o rostro-caudale, quello dorso-ventrale e quello destra-sinistra. Se poi ha alcune strutture appendicolari come ali, antenne, palpi, gambe o braccia, queste possiederanno anche una polarità prossimo-distale. Ogni animale superiore deriva da una cellula-uovo, che è caratterizzata da una simmetria radiale, o cilindrica, e talvolta quasi sferica. Si tratta di un tipico fenomeno di rottura di simmetria. Nel passare da una simmetria radiale a una bilaterale si perdono infatti alcuni elementi di simmetria.
La determinazione del piano corporeo: geni HOX e lateralizzazione
La determinazione degli assi fondamentali del corpo non è ovviamente tutto. Questi assi devono essere fissati una volta per tutte e lungo di essi l'organismo in via di formazione deve essere suddiviso in un certo numero di regioni che possiedano una loro specifica identità. Questo fenomeno generale prende il nome di 'regionalizzazione'. Per controllare l'insieme di tali processi è necessaria l'azione di migliaia di geni. Si è appreso per esempio che esistono una decina di geni che decidono dove deve trovarsi la testa, dove devono andare le spalle, dove deve stare il petto, dove l'addome, dove le braccia e dove le gambe.
Questi dieci geni, chiamati HOX o geni della famiglia HOX, giacciono allineati l'uno accanto all'altro in una regione specifica di uno dei nostri cromosomi. L'ordine nel quale si susseguono non è casuale ma corrisponde all'ordine delle regioni del corpo che ognuno di loro controlla: il gene localizzato all'estrema destra controlla la testa, il secondo il collo, il terzo le spalle, fino all'ultimo a sinistra che controlla la parte più estrema del tronco. Durante lo sviluppo embrionale il primo gene a destra si mette in azione per primo, il secondo lo segue dopo.
Per quanto riguarda specificamente l'asse destra-sinistra, una rete di geni che determina il mancinismo di una persona - e più in generale l'asimmetria anatomo-funzionale del corpo - è stata identificata da un gruppo di ricerca delle Università britanniche di Oxford e St. Andrews. La più forte associazione con il mancinismo riscontrata è stata quella con una variante nel gene PCSK6, che è coinvolto nella determinazione delle differenze fra destra e sinistra nell'embrione fin dalle prime fasi di sviluppo. Un'associazione significativa è peraltro apparsa anche con altri geni, molti dei quali finora non erano stati correlati ai meccanismi di posizionamento corretto degli organi. Fra questi, vi sono in particolare quattro geni che, come hanno dimostrato esperimenti sul topo, quando vengono disattivati causano patologie legate alle disfunzioni ciliari delle cellule. Le ciglia sono strutture allungate, filiformi, presenti sulla superficie di quasi tutte le cellule che hanno un ruolo importante per la comunicazione delle informazioni dallo spazio esterno all'interno della cellula.
La geometria dello zigote come istruzione precoce
I ricercatori dell’Istituto austriaco di scienza e tecnologia (ISTA) hanno dimostrato che il pesce zebra può utilizzare la curvatura delle sue cellule uovo come guida, assicurando che la divisione cellulare aderisca al programma e attivi i geni rilevanti secondo uno schema specifico, controllando così il destino delle cellule. I ricercatori hanno scoperto che nei primi minuti della sua esistenza, l’embrione “legge” la geometria dello zigote e la interpreta di conseguenza. Quando hanno alterato la geometria dell’embrione precoce, ciò ha influenzato il successivo sviluppo cellulare.
La geometria dello zigote può quindi essere vista come una sorta di manuale di istruzioni che l’embrione deve comprendere e seguire. Se questo manuale contiene errori o l’embrione lo interpreta male, ciò può portare a gravi problemi. La geometria innesca una cascata di eventi che induce le cellule a organizzarsi e dividersi in modo asimmetrico. Questo crea un gradiente di diverse dimensioni cellulari. Queste differenze dimensionali, a loro volta, generano tempi di ciclo cellulare diversi. Nell’embrione trasparente di pesce zebra, questo gradiente è chiaramente visibile al microscopio.
Il risultato è che questi diversi “orologi” si sincronizzano in uno schema esteso nell’embrione. Ciò che si osserva è un’onda di fase mitotica, un’onda che si verifica quando diverse cellule raggiungono in successione il ‘momento di divisione’ dei loro orologi interni. Se regole geometriche simili si riscontrassero nei mammiferi, in particolare negli esseri umani, le implicazioni potrebbero essere estremamente significative. Ciò è particolarmente rilevante dato il crescente numero di persone che utilizzano tecniche di riproduzione assistita come la fecondazione in vitro. A lungo termine, la comprensione di questi principi potrebbe aiutare a identificare precocemente i “segnali di allarme” geometrici negli embrioni.
Fasi chiave dell'embriogenesi umana
L’embriogenesi è il processo di sviluppo di un embrione da una singola cellula fecondata, un ovulo, fino alla formazione di un organismo completo. Per comprendere appieno l’embriogenesi è necessario conoscere questi concetti: Ciclo Cellulare, Mitosi e Meiosi.
La fecondazione è il primo e cruciale passo dell’embriogenesi. L’ovulo è circondato da due strati protettivi: la corona radiata e la zona pellucida. Gli spermatozoi devono prima penetrare la corona radiata e poi la zona pellucida per raggiungere l’ovulo. Dopo la fusione delle membrane, il nucleo dello spermatozoo entra nell’ovulo. Il risultato è una cellula chiamata zigote, che contiene un set completo di cromosomi: metà dal padre e metà dalla madre. La fusione dei nuclei attiva l’ovulo, che inizia il suo primo ciclo di divisione cellulare. Per prevenire la fecondazione da parte di ulteriori spermatozoi, meccanismi di blocco della polispermia entrano in azione.
La segmentazione (o clivaggio) è il processo di divisione cellulare che segue immediatamente la fecondazione. Questa fase è caratterizzata da una serie di rapide divisioni mitotiche che trasformano la singola cellula zigote in un insieme di cellule più piccole chiamate blastomeri. La segmentazione nell’uomo è classificata come una segmentazione oloblastica, che si verifica in modo uniforme in tutta la cellula. Intorno al quinto giorno, la morula si trasforma in una blastocisti, caratterizzata da una cavità interna (blastocel) e da due gruppi distinti di cellule: il trofoblasto (che formerà la placenta) e l’embrioblasto (da cui si svilupperà l’embrione).
La blastulazione è la fase dell’embriogenesi che segue la segmentazione e precede la gastrulazione. Durante la blastulazione, l’embrione assume la forma di una blastocisti, una struttura cava e sferica composta da cellule. Le cellule del trofoblasto e dell’ICM iniziano a differenziarsi in base alla loro posizione e funzione. La blastocisti si prepara per l’implantazione nell’endometrio dell’utere. Prima dell’implantazione, la blastocisti deve uscire dalla zona pellucida, un guscio che la circonda. Questo processo è noto come “hatching” ed è necessario per consentire l’interazione diretta tra la blastocisti e l’endometrio.
La gastrulazione segue la blastulazione e trasforma la blastocisti, una struttura semplice e relativamente uniforme, in un embrione con una struttura più complessa e organizzata. Durante la gastrulazione, si formano i tre strati germinali principali da cui derivano tutti i tessuti e gli organi dell’organismo. Le cellule si spostano e si riorganizzano per formare i diversi strati e strutture attraverso movimenti come l'invaginazione, l'ingressione, l'epibolia e la convergenza-estensione. Durante questa fase si inizia a definire l’asse corporeo dell’embrione (antero-posteriore, dorso-ventrale, sinistro-destro).
La somitogenesi è un processo chiave dell’embriogenesi che porta alla formazione dei somiti, strutture segmentate che sono precursori di molte parti del corpo, come le vertebre, alcune costole, la muscolatura scheletrica e la cute. La somitogenesi è regolata da una rete complessa di segnali genetici e molecolari. I meccanismi chiave includono l’orologio e l’onda: l'”orologio” è un meccanismo oscillatorio genetico che regola il timing della formazione dei somiti, mentre l'”onda” si riferisce alla progressione graduale della determinazione del destino cellulare lungo l’asse corporeo.
L’organogenesi è l’ultima fase dello sviluppo embrionale durante la quale si formano gli organi specifici dell’organismo. Questo processo complesso segue la gastrulazione e la somitogenesi e comporta la differenziazione delle cellule dei tre strati germinali (endoderma, mesoderma e ectoderma) in specifici organi e tessuti. L'endoderma forma organi interni come fegato, pancreas, polmoni e tratto gastrointestinale. Il sistema nervoso centrale si sviluppa a partire dalla placca neurale, una struttura ectodermica, mentre il cuore si origina dal mesoderma splanchnico. L’embriogenesi è un processo altamente regolato e coordinato, e qualsiasi deviazione da questo processo può portare a malformazioni o a interruzione dello sviluppo.
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