La pillola anticoncezionale rappresenta un sistema altamente efficace per prevenire gravidanze indesiderate, nota e utilizzata con successo da molto tempo. Offre oggi differenti formulazioni e dosaggi, ed è un farmaco ad assunzione orale utilizzato come contraccettivo da più di 100 milioni di donne nel mondo. La sua semplicità di utilizzo, la sua efficacia contraccettiva, la rapidità di ripristino della fertilità e il costo la rendono il principale metodo contraccettivo farmacologico oggigiorno. La funzione contraccettiva degli steroidi sessuali è dovuta alla capacità di tali composti di interferire, a vari livelli e attraverso diverse modalità, con i meccanismi fisiologici che presiedono alla maturazione del follicolo ovarico.
Componenti e Tipi di Pillola
Esistono fondamentalmente due tipi di pillola anticoncezionale. La pillola estroprogestinica, detta anche pillola combinata, contiene un'associazione di due ormoni femminili (steroidi): un estrogeno e un progestinico. L'estrogeno è somministrato generalmente come etinilestradiolo, mentre il progesterone rende conto della diversa generazione della pillola. Ci sono tre generazioni principali di progestinici: la Pillola di I generazione con noretindrone ed etinodiolo, la Pillola di II generazione con levonogestrel e la Pillola di III generazione con desogestrel e gestodene.
La pillola combinata può essere monofasica, cioè a dosaggio fisso, dove ogni pillola contiene la stessa quantità di steroidi. Nella pillola trifasica, gli ormoni sono associati in tre dosaggi diversi, con una dose totale di ormoni molto bassa che si avvicina alla produzione degli estrogeni e del progesterone dell’organismo. La pillola combinata bifasica, invece, prevede compresse con una quantità di estrogeni maggiore nei primi 7 giorni rispetto alle successive. Infine, la pillola multifasica prevede una dose crescente di progestinici e, per quanto riguarda la componente estrogenica, una dose bassa dal 1° al 5° giorno, a dose crescente dal 6° al 10° giorno e di nuovo bassa dal 11° al 21° giorno. Alcuni tipi di pillole combinate utilizzano estradiolo, estradiolo bioidentico, ma il progestinico è sempre un progestinico, non un progesterone.
Esiste poi anche la pillola costituita unicamente da ormone progestinico, nota come minipillola o pillola progestinica. Questa pillola ha una sicurezza contraccettiva inferiore alla pillola classica ed è indicata per le donne che non possono assumere estrogeni. Ci sono formulazioni a basso dosaggio che vanno assunte ogni giorno anche durante il flusso mestruale.
Meccanismi d'Azione della Pillola Estroprogestinica
La pillola anticoncezionale, oltre a garantire un'efficacia anticoncezionale elevatissima, agisce attraverso un meccanismo ormonale che blocca l'ovulazione e modifica la consistenza del muco cervicale.
Blocco dell'Ovulazione
La componente estrogenica agisce inibendo il rilascio dell’ormone follicolo stimolante (FSH) dall’ipofisi. L'FSH è responsabile della crescita follicolare e, inibendone il rilascio, viene meno lo sviluppo di un follicolo ovarico dominante. Viceversa, la componente progestinica inibisce il rilascio dell’ormone luteinizzante (LH), responsabile dell’ovulazione. Di conseguenza, la componente progestinica inibisce l’ovulazione follicolare. Il blocco dell’ovulazione si realizza attraverso una marcata riduzione della produzione ciclica di gonadotropine ipofisarie (FSH, LH) sia per quanto riguarda quelle di base che del picco peri ovulatorio. In tal modo viene inibita la maturazione del follicolo. Questo fenomeno è molto precoce, in quanto si manifesta fin dai primi giorni di somministrazione.
L'introduzione della componente estrogenica nelle formulazioni contraccettive è nata originariamente dalla necessità di controbilanciare gli effetti negativi indotti dal progesterone sulla regolarità mestruale, mantenendo un buon controllo del ciclo. Solo successivamente è stato definito che gli estrogeni agiscono, almeno in parte, sinergicamente con il progestinico nell'indurre il blocco centrale dell'ovulazione.
La modalità di rilascio delle gonadotropine, LH ed FSH, da parte dell'ipofisi è pulsatile ed è la diretta conseguenza della secrezione pulsatile del gonadropin-releasing hormone (GnRH) ipotalamico. Le pulsazioni dell'FSH e dell'LH aumentano in ampiezza e frequenza, di pari passo con l'aumento della sensibilità e della riserva ipofisaria, come si avvicina il periodo ovulatorio. L'azione dell'FSH si esplica sulla maturazione del follicolo attraverso l'aumento del numero e delle dimensioni delle cellule della granulosa. In contrasto, i recettori per LH sono presenti sulle cellule tecali, interstiziali, luteali e sulle cellule della granulosa in relazione al loro stato di maturazione. I livelli plasmatici di LH aumentano in modo lento e graduale durante tutta la fase follicolare e si innalzano bruscamente in modo bifasico, raggiungendo il picco in fase preovulatoria, declinando poi in tutta la fase luteinica. Le inibine sono ormoni glicoproteici appartenenti alla superfamiglia del trasforming growth factor beta (TGF-?), distinte in due forme: inibina A ed inibina B. La principale isoforma di inibina prodotta durante la fase follicolare del ciclo mestruale è l'inibina B: i livelli aumentano nel siero bruscamente durante la fase follicolare precoce del ciclo mestruale, con un picco seguente l'aumento dell'FSH e con una progressiva diminuzione durante la rimanente fase follicolare. Questi differenti pattern del ciclo mestruale suggeriscono che le due isoforme di inibina potrebbero avere due ruoli fisiologici differenti.
I livelli di estradiolo endogeno nel sangue periferico, durante l'assunzione di associazioni di contraccettivi ormonali ad alte dosi, sono simili a quelli che si trovano nella fase follicolare precoce del ciclo normale. L'inibizione diretta dell'ipofisi si verifica in circa l'80% delle donne che assumono alte dosi di associazioni di contraccettivi ormonali. La soppressione ipofisaria non è correlata né con l'età della donna né con la durata della somministrazione degli steroidi, ma è correlata con la potenza del preparato. L'estrogeno sopprime l'FSH impedendo la selezione e lo sviluppo del follicolo dominante. È evidente perciò che la componente estrogenica è la più importante per l'azione contraccettiva della pillola.
Tuttavia, qualora la crescita e lo sviluppo follicolare non dovessero essere sufficientemente inibiti, la componente progestinica è in grado di prevenire il picco di LH e, quindi, l'ovulazione. Nelle prime settimane d'uso della pillola si verifica una graduale diminuzione delle gonadotropine circolanti e questo spiega la ridotta follicologenesi e la diminuita produzione di estrogeni. Se però l'uso della pillola inizia in presenza di un follicolo dominante, questo può ulteriormente evolvere verso una cisti follicolare (> 30 mm) o verso una ovulazione. Le concentrazioni di FSH aumentano rapidamente dopo la sospensione e il fenomeno è più spiccato con le pillole a basso contenuto di EE, questo è il motivo del più lungo periodo d'uso (24 giorni invece di 21 giorni) di queste preparazioni. Nonostante ciò, la valutazione dell'attività ovarica durante pillola (20 studi dal 1974 al 1999) ha dimostrato solo nel 3% delle donne trattate l'evenienza di un ciclo ovulatorio e una identica percentuale di mancata deiscenza di un follicolo luteinizzato.
Induzione dell'ovulazione: cos'è e come funziona
Alterazione del Muco Cervicale
In aggiunta al blocco dell'ovulazione, la pillola anticoncezionale agisce addensando il muco cervicale, rendendolo molto scarso e poco penetrabile dagli spermatozoi per tutta la durata del ciclo e limitando il passaggio degli spermatozoi. Le alterazioni del muco cervicale sono dovute al fatto che già dai primi giorni del ciclo viene somministrata una certa quantità di progestinico che rende il muco spesso, viscoso e di scarsa quantità, e pertanto poco adatto ad essere attraversato dagli spermatozoi.
Alterazione dell'Endometrio
Un altro meccanismo d'azione della pillola consiste nell'alterare la proliferazione endometriale, necessaria per un corretto impianto dell’embrione. A livello endometriale, questi farmaci provocano un’atrofia ghiandolare, mentre lo stroma viene abnormemente stimolato. Il rivestimento uterino interno (l'endometrio) risulta inadatto all'impianto dell'eventuale embrione.
Alterazione della Motilità Uterina e Tubarica
Infine, la pillola altera la motilità uterina e tubarica, responsabile da un lato di accompagnare gli spermatozoi verso le tube e dall'altro di accompagnare l’ovulo lungo le tube fino a dentro la cavità uterina. Questa desincronizzazione della motilità rispetto all'ovulazione e alla risalita degli spermatozoi contribuisce all'efficacia contraccettiva.
Meccanismo d'Azione della Pillola Progestinica (Minipillola)
Per quanto riguarda la pillola progestinica, l’attività anticoncezionale si esercita attraverso un duplice meccanismo. Il muco cervicale diventa molto scarso e poco penetrabile dagli spermatozoi per tutta la durata del ciclo, e viene alterato l'epitelio ciliato delle tube. La minipillola svolge la sua funzione principalmente sul muco cervicale, a livello endometriale e, con percentuali variabili, a livello dell'ovulazione. Non tutti i tipi di contraccettivi ormonali bloccano l'ovulazione. La spirale ormonale con levonorgestrel (Mirena, Jaydess) è differente in quanto non arresta l'ovulazione, o meglio lo fa nel primo anno, soprattutto nelle donne più giovani quando la dose è più alta, la dose che è levonorgestrel è il farmaco nella IUD ormonale e poi l'ovulazione riprende. Con la spirale ormonale si è potenzialmente in grado di avere un ciclo mestruale ma senza sanguinamento, mentre con la pillola si ha un’emorragia da astinenza da pillola, che non è una mestruazione, ma non si ha un ciclo in quanto l’ovulazione è bloccata.
Modalità di Assunzione e Efficacia
La contraccezione con la pillola prevede di assumere un confetto al giorno, possibilmente sempre alla stessa ora (o, in caso di dimenticanza, con un ritardo che varia al massimo tra le 12 e le 24 ore a seconda del tipo di pillola) a partire dal primo giorno di flusso mestruale, proseguendo per 21 giorni (o 24 o 26 giorni). Segue una pausa di sette giorni (o 4 giorni o 2 giorni), durante cui si ha il flusso pseudomestruale. La pillola svolge da subito il suo effetto contraccettivo se è stata assunta dal primo giorno della mestruazione. La sicurezza contraccettiva si ha anche durante la settimana d’intervallo per le pillole da 21 giorni, poiché l’azione di blocco dell’ovulazione si mantiene per tutto il tempo durante il quale la pillola è assunta. Se si inizia ad assumere un tipo di contraccettivo contenente 21 pillole, si comincia a prendere la prima pillola dal 1° giorno delle mestruazioni, seguitando senza interruzioni a prenderne una al giorno, circa alla stessa ora, per 21 giorni. Poi si esegue una pausa di 7 giorni e si ricomincia una nuova confezione. Nelle pillole di nuova generazione, lo schema di somministrazione è 24+4, cioè 24 pillole attive (contenenti quindi il farmaco) e 4 pillole placebo.
Le confezioni delle diverse tipologie di pillole estroprogestiniche presenti sul mercato possono contenere 21 o 28 compresse: nel primo caso dovrà essere fatta un’interruzione di una settimana fra una confezione e quella successiva, durante la quale comparirà il flusso pseudomestruale. Nel secondo, invece, saranno presenti 24 o 26 pillole che contengono gli ormoni, mentre nelle rimanenti (rispettivamente 4 o 2) non sarà presente alcun principio attivo (pillole placebo).
I contraccettivi orali combinati, se assunti correttamente, hanno una percentuale di insuccesso dell'1% per anno. Tuttavia, tale percentuale tende ad aumentare qualora non siano stati assunti correttamente o siano dimenticati. Qualora l’assunzione avvenga al secondo o terzo giorno del ciclo si consiglia di utilizzare, per almeno un mese, un metodo contraccettivo aggiuntivo.
La minipillola da 3 ore o da 12 ore, l'utente può dare inizio all'uso del prodotto a una qualsiasi ora della giornata. Eventuali ritardi nell'assunzione potrebbero renderla inefficace nel momento in cui sforano il range di ritardo per il dato prodotto in uso. In genere, si dice che la minipillola va assunta per 28 giorni senza pause; ciò è dovuto al fatto che le confezioni farmaceutiche, contenenti il preparato, contengono comunemente 28 minipillole.
Benefici non Contraccettivi e Indicazioni
La pillola estroprogestinica è adatta a tutte le donne sane in età fertile, dalle più giovani alle meno giovani, anche se è sempre essenziale chiedere consiglio al proprio medico prima di intraprenderne l’assunzione. La pillola anticoncezionale non è utilizzata ai soli fini contraccettivi; può infatti essere prescritta per il trattamento di alcune patologie, come la sindrome dell’ovaio policistico, l’endometriosi, l’adenomiosi, l’anemia causata dalle mestruazioni, e le mestruazioni dolorose (dismenorrea). La pillola con solo progestinico è in genere ben tollerata.
Rischi, Controindicazioni ed Effetti Indesiderati
La pillola contraccettiva, come ogni cura medica o prodotto medicinale, richiede innanzitutto degli esami accurati e una diagnosi approfondita, che ogni ginecologo dovrebbe effettuare sulle sue pazienti prima di avviare la somministrazione della pillola. Sebbene il suo utilizzo sia diffuso tra le donne in molti Paesi del mondo, la pillola non è priva di rischi e controindicazioni. Si tratta, infatti, di un'alterazione artificiale del ciclo ormonale naturale del proprio corpo, che potrebbe subire degli effetti indesiderati.
Effetti Indesiderati Comuni
La diversa combinazione di estrogeni e progesterone o la presenza del solo progestinico può causare degli effetti indesiderati. Uno dei disturbi più frequenti in seguito all’assunzione di pillole contraccettive a basso dosaggio è lo spotting, ovvero piccole perdite scure di sangue uterino. Si tratta tuttavia di un fenomeno spesso transitorio che potrebbe scomparire dopo tre/quattro mesi dall’assunzione della pillola contraccettiva. Frequente può essere inoltre la comparsa di acne, la presenza di dolore al seno, mal di testa, nausea, riduzione o aumento del flusso mestruale, calo del desiderio sessuale, depressione o irritabilità e dismenorrea. Si tratta tuttavia di effetti solitamente transitori; l’eventuale persistenza degli stessi può essere sfruttata al fine di correggere la prescrizione e cambiare tipo di pillola.
Effetti Indesiderati Gravi e Complicanze
Effetti indesiderati più gravi, anche se più rari, comprendono la trombosi vascolare, responsabile di fenomeni di embolia polmonare o ictus ischemici. Per tale motivo risulta fondamentale una corretta anamnesi e indagine medica prima di assumere tale farmaco. Le principali complicanze correlate all’uso della pillola sono: trombosi venosa profonda con possibile embolia polmonare o sistemica; aumento del peso, soprattutto per ritenzione idrica; alterazioni dell’umore e riduzione della libido; spotting o perdite di sangue intermestruali; tensione o dolore mammario; secchezza cutanea e delle mucose. L'aumento della pressione arteriosa è un altro possibile effetto collaterale, in quanto il progesterone della pillola anticoncezionale combinata aumenta i livelli di un enzima (l'aminopeptidasi P), che scompone la bradichinina, un neurotrasmettitore che abbassa la pressione sanguigna. L'aumento del rischio di fenomeni di tromboembolismo venoso (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare), infarto del miocardio e ictus ischemico, sebbene ridimensionato con le pillole a più basso contenuto di etinilestradiolo, rimane importante per soggetti con altri fattori favorenti, quali il fumo, la familiarità a malattie che aumentano la viscosità del sangue, l'obesità, l'ipertensione e l'uso continuativo della pillola in età superiore ai 35 anni. È doveroso precisare che pure la componente progestinica degli estroprogestinici ha un suo ruolo sull'aumento del rischio di tromboembolismo venoso, infarto del miocardio e ictus ischemico, in quanto tale componente è di ostacolo al normale sistema anticoagulante del sangue. Altri rischi includono l'aumento del rischio di tumore al seno, tumore al fegato e tumore della cervice uterina, riduzione o perdita della fertilità, maggiore peluria corporea, eccessiva secrezione sebacea cutanea e perdita di capelli. Il rischio di formazione di cisti ovariche è associato all'uso della minipillola.
Induzione dell'ovulazione: cos'è e come funziona
Controindicazioni Assolute
Esistono casi in cui la pillola non è indicata, per esempio in donne forti fumatrici o in quelle con alto rischio di malattie cardiovascolari. In alcune condizioni la pillola anticoncezionale non è indicata, in quanto il suo utilizzo sarebbe troppo rischioso per la salute della donna. Esse sono: malattie cardiovascolari o pregresse trombosi; tabagismo attivo in età maggiore di 35 anni; patologie del sangue che predispongono a trombosi; pregressa trombosi; emicrania con aura; gravidanza in atto o presunta; obesità e fattori di rischio cardiovascolare; malattie del fegato o assunzione di farmaci che alterano il metabolismo epatico; tumore al seno.
Inoltre, occorre ricordare che tutte le forme di contraccezione ormonale (o, in generale, di contraccezione orale) non danno alcuna protezione contro i fattori di rischio relativi alle malattie sessualmente trasmissibili, a differenza di altri metodi contraccettivi. L'uso contemporaneo di alcuni farmaci, come per esempio gli antibiotici rifampicina e rifabutina, gli antiepilettici carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina e fenobarbital, l'iperico e alcuni medicinali antiretrovirali usati per la cura dell'AIDS, può ridurre l'efficacia della pillola.
Gestione degli Effetti e della Sospensione
Sospendere periodicamente la pillola non è necessario. Le combinazioni di estrogeni e progesterone attualmente utilizzati non hanno infatti un significativo effetto di accumulo, tale da necessitare un periodo di sospensione del farmaco con l'obiettivo di effettuare un wash out ormonale. È bene sottolineare che, trattandosi di un farmaco, la sospensione della cura deve essere effettuata sotto controllo medico.
È possibile interrompere l’assunzione di pillole anticoncezionali in qualsiasi momento. L’interruzione tuttavia potrebbe causare un sanguinamento improvviso che potrebbe durare anche più di un ciclo normale. L’interruzione della pillola anticoncezionale potrebbe inoltre causare l’aumento di acne, la perdita di peso, la diminuzione delle dimensioni del seno ed altri effetti che tuttavia si caratterizzano per la loro transitorietà. In altri casi, in seguito all’interruzione della pillola anticoncezionale, potrebbe verificarsi amenorrea. Se tale condizione persiste per più di tre mesi, si consiglia di consultare uno specialista in ginecologia. Interrompere il medicinale al termine della confezione potrebbe essere utile al fine di stabilire con maggior accuratezza i tempi di ovulazione, anche al fine di ottenere una gravidanza: così facendo, infatti, sarà possibile stabilire il periodo di maggiore fertilità.
Ovulazione nonostante la Pillola: Casi Specifici
Ci sono casi in cui, nonostante l'assunzione del contraccettivo orale, la donna continua a essere fertile: accade, per esempio, se è in sovrappeso. In effetti, può capitare che anche sotto pillola si verifichi l’ovulazione. Questo può accadere più facilmente in caso si tratti di donne giovani, oppure di pillole a basso dosaggio ormonale (come nella maggioranza delle pillole moderne) o in donne in sovrappeso/obese. Ogni donna è a sé e risponde in modo personalizzato ai trattamenti farmacologici. A volte l’assunzione in contemporanea di alcuni farmaci (ad esempio alcuni anti-epilettici) può velocizzare l’eliminazione della pillola e ridurre quindi la sua efficacia farmacologica. In conclusione, se nel corso dei prossimi mesi di trattamento una donna vedesse ripetersi i giorni con perdite di muco simili a quelli dell’ovulazione, sarebbe opportuno verificare con la ginecologa se questa pillola sia adeguata per lei in termini di dosaggio.
Considerazioni aggiuntive
La pillola ha solo 60 anni, che in realtà non è un periodo molto lungo in termini di storia della medicina: i cicli ovulatori vengono interrotti con i farmaci contraccettivi e sostituiti con ormoni che non sono estradiolo e progesterone (tranne due eccezioni in cui c’è estradiolo). Ci sono alcuni tipi di pillole combinate che usano estradiolo, estradiolo bioidentico, ma il progestinico è sempre un progestinico, non un progesterone. E alcuni di questi progestinici come il levonorgestrel sono più simili al testosterone che al progesterone. I progestinici non hanno gli stessi benefici effetti immunomodulanti o benefici sul cervello. Inoltre, assumendo la pillola si spegne la sintesi di progesterone endogeno. Non stupisce il fatto che ci sono ricerche che rilevano che le donne che assumono la pillola hanno una alterazione della struttura del cervello rispetto alle donne che non la assumono e che l’assunzione della pillola è associata ad un aumento del rischio di ansia e depressione anche dopo la sospensione della stessa.
